凝血因子XIa抑制剂及其制备方法和应用

专利主权项内容

式Ⅰ化合物，或其立体异构体、对映异构体、非对映异构体、氘代化物、水合物、溶剂化物、代谢物、前药、或其药学上可接受的盐，其中：R
选自氢、羟基、卤素、氰基、-OR
、C1-C6烷基、C3-8环烷基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基、6-10元芳基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基、-NHS(O)
R
、NHS(O)
OR
、NHS(O)
NHR
、-NHS(O)OR
、-NHS(O)R
、-NHS(O)NHR
、-NHC(O)R
、-NHC(O)OR
、-NHC(O)NHR
、-NR
R
、-COR
、-COOR
、或-CONHR
；
1e2e2e2eeeeeeeefeee各R
独立地选自氢、羟基、卤素、氰基、-OR
、C1-C6烷基、C3-8环烷基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基、6-10元芳基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基、-NHS(O)
R
、NHS(O)
OR
、NHS(O)
NHR
、-NHS(O)OR
、-NHS(O)R
、-NHS(O)NHR
、-NHC(O)R
、-NHC(O)OR
、-NHC(O)NHR
、-NR
R
、-COR
、-COOR
、或-CONHR
；
2e2e2e2eeeeeeeefeeeR
和R
中，所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选被一个或多个选自卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、-COOR
、-OR
、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、-NHS(O)
R
、NHS(O)
OR
、NHS(O)
NHR
、-NHS(O)OR
、-NHS(O)R
、-NHS(O)NHR
、-NHC(O)R
、-NHC(O)OR
、-NHC(O)NHR
、-NR
R
、或-CONHR
的取代基取代；所述R
和R
各自独立的为氢、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、C3-8环烷基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基、6-10元芳基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基；
12ee2e2e2eeeeeeeefeefn为1、2、3或4；A为-CH
CH
-、-CH＝CH-、-C≡C-、-CH
NH-或-NHCH
-；
2222R
为氢或C1-C4烷基；
3或者R
和A以及所连接的原子一起形成
3R
各自独立的为氢、羟基、卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、-O-(C3-C8环烷基)、-O-(3-8元杂环烷基)、C3-C8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基或5-10元杂芳基；
5R
、R
、R
和R
各自独立为氢或C1-C4烷基；
abcd或者R
和R
与其所连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
ab或者R
和R
与其所连接的碳原子一起形成C3-C8环烷基；
cdp为1、2、3或4；q为0、1、2、3或4；环B为C3-C8环烷基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基、6-10元芳基或含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基；所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被1个或多个选自卤素、羟基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；X
为NR
或O；
16R
为氢或者C1-C4烷基；
6R
为C1-C6烷基、-(CH
)
(OCH
CH
)
O(C1-C6烷基)、-(CH
)
(OCH
CH
)
N(C1-C6烷基)
、或-(CH2)
NH(CH
CH
O)
(C1-C6烷基)、含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基；其中所述r为0、1、2、3、4、5或者6；所述s为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10；所述烷基或杂环烷基任选被1个或多个选自羟基、氧代基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、COOH、COO(C1-C4烷基)、CONH
、CON(C1-C4烷基)
的取代基取代；条件是当R
为杂环烷基时，不包括哌嗪基；
42r22s2r22s0-2r22s21-24或者R
和R
与其所连接的原子一起形成5-6元杂环烷基；所述杂环烷基任选被1个或多个选自卤素、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；
46D为-CONR
-、-NR
CO-、6-10元芳基、或含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基；其中所述Rg为氢或者C1-C4烷基；所述芳基、杂芳基任选的被1个或多个选自卤素、羟基、氧代、氰基、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-(CH2)
COOH、-(CH2)
COO(C1-C4烷基)、-(CH2)
CONH
、-(CH2)
CON(C1-C4烷基)
、-(CH2)
S(O)
(C1-C4烷基)、-(CH2)
NH
、-(CH2)
N(C1-C4烷基)
、-(CH2)
S(C1-C4烷基)的取代基取代；
gg0-40-40-420-41-20-420-420-41-20-4Q
为C1-C6烷基、-(CH
)
(C3-C8环烷基)、-(CH
)
(含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基)、-(CH
)
(6-10元芳基)、-(CH
)
(含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基)；其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基各自独立的任选被R
取代；所述R
选自卤素、氧代、氰基、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟基烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、6-10元芳基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基、-COR
、-COOR
、-OR
、-NHS(O)
R
、NHS(O)
OR
、NHS(O)
NHR
、-NHS(O)OR
、-NHS(O)R
、-NHS(O)NHR
、-NHC(O)R
、 -NHC(O)OR、-NHC(O)NHR
、-NR
R
、-CONHS(O)
R
或-CONHR
；所述R
和R
各自独立的为氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C3-C8环烷基、含有1-2个选自N、O或S杂原子的3-8元杂环烷基、6-10元芳基、含有1-4个选自N、O或S杂原子的5-10元杂芳基；所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基任选的被选自-OC(O)(C1-C4烷基)、-COOH、-C(O)O(C1-C4烷基)、-C(O)NH
、-C(O)N(C1-C4烷基)
、氨基、-C(O)(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)的取代基取代；所述t为0、1、2、3或4。
12t2t2t2t77eee2e2e2eeeeeeeef2eeef21-2