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1-氨基异喹啉的合成方法

时间:2022-02-10 阅读: 作者:专利查询

专利名称:1-氨基异喹啉的合成方法
技术领域
本发明涉及1-氨基异喹啉的合成方法。
背景技术
1-氨基异喹啉在一些药物的合成中得到了较为广泛的应用。这些药物包括抗早孕药[Krohnke et al.Chem.Abstr.,1962,575889],凝血酶抑制剂[Rewinkel,J.B.M.;Lucas,H.;Galen,P.J.M.van;Noach,A.B.J.;Dinther,T.G.van;et al.Bioorganic & Medicihal Chemistry Letters,1999,9685~690]等。异喹啉的结构式为 由于C-1原子受N-2原子的吸电子影响,具有部分电正性,故在C-1位置相对地易发生亲核反应,从异喹啉到1-氨基异喹啉的合成方法都是基于异喹啉的这一性质。
F.W.Bergstrom[F.W.Bergstrom,Ann.Chem.1934,34515]提出了以KNO3为催化剂,在液氨中利用氨基钾引入氨基的一步合成1-氨基异喹啉的方法 该方法最高产率为70.5%,但反应时间为26天;将反应时间缩短为一天,则产率为64%。后来,Bergstrom[F.W.Bergstrom,H.G.Struz,and H.W.Tracy,J.Org.Chem.1946,11239~246]等人对这个方法进行了改进用KNH2和NaNH2形成的共晶体来代替液氨条件,使反应得以在常压和100℃条件下进行,产率63.5%~69.7%,但KNH2和NaNH2共晶体的制备比较困难,该方法仍难以工业化。
1-氨基异喹啉也可以由相应的羧酸衍生物通过Hoffmann,Curtius,Lossen,Schmidt等重排反应制备[“The Chemistry of Heterocyclic Compounds”Vol.38 Pt.2 John Wiley & Sons,Ed.F.G.Kathawala,G.M.Coppolq,H.F.Schuster],此时,N-2应预先进行保护,反应完毕后再去保护,步骤较为烦琐,产率也低。
先在异喹啉的C-1上引入Cl、Br等离去基团,再用NH2-、N3-等亲核试剂进行取代,也是制备1-氨基异喹啉的有效方法。如Sanders等人提出的由1-溴代异喹啉制备1-氨基异喹啉的两步法[G.M.Sanders,M.van Dijk and H.J.denHertog,Journal of the Royal Netherlands Chemical Society,1974,793],总产率为35%,而第二步反应条件与Bergstrom的方法相同,还是不适于工业化 发明内容本发明的目的是提供一种操作简便,产率高的1-氨基异喹啉的合成方法,以实现工业化生产,满足医药化学行业对其日益扩大的需求。
本发明的1-氨基异喹啉的合成方法是以异喹啉为原料,经亚硝基负离子在C-1原子位置发生亲核取代形成1-硝基异喹啉,然后经过催化氢化将1-硝基异喹啉还原成1-氨基异喹啉的两步反应法,反应方程式如下 本发明具体包括以下步骤1)将亚硝酸钾和异喹啉溶于适量二甲基亚砜中,置于三颈瓶内,亚硝酸钾∶异喹啉=6~8∶1(摩尔比),另将乙酐溶于与上述等量的二甲基亚砜中,乙酐∶亚硝酸钾=1∶1(摩尔比),形成的溶液逐滴加入上述三颈瓶,滴加完毕后在室温下继续反应0.5~3小时,反应混合物用水和二氯甲烷洗涤,萃取,合并有机层,蒸干二氯甲烷,减压蒸馏除掉二甲基亚砜,所得固体混合物在正己烷中重结晶得1-硝基异喹啉;2)1-硝基异喹啉再经过催化氢化还原成1-氨基异喹啉,催化氢化的温度是室温至100℃,适宜的温度是30℃~60℃,催化氢化的氢气压力是常压至10MPa,适宜的压力是1~5MPa。
本发明中,催化氢化的催化剂可以采用Ni,Pt,Rh,Ru等贵金属制备的催化剂,催化氢化的溶剂可以是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水等溶剂及由它们组成的混合溶剂。
本发明合成1-氨基异喹啉通过两步进行(一)1-硝基异喹啉的制备在二甲基亚砜和乙酐的协助下,由KNO2提供的NO2-进行亲核取代反应,反应一步完成,条件温和,一般,产率可达72%,在六甲基磷酸三胺作为助溶剂条件下产率可达80%。
(二)1-硝基异喹啉还原制备1-氨基异喹啉,使用贵金属制备的催化剂,甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水等作溶剂。氢压低于1MPa,反应难于发生,应以1-5MPa为宜;反应温度高于100℃,则1-硝基异喹啉分解而结焦,温度太低反应速度减慢,30℃~60℃比较好;反应时间以釜内压力不下降为准。在这些条件下,反应产率可达80~90%。
本发明合成1-氨基异喹啉的方法具有操作简便,处理简单,产率高(达到56%~72%)的特点。
具体实施例方式
实施例1 1-硝基异喹啉的合成将亚硝酸钾10.22克(0.12mol),异喹啉2.36克(0.02mol)溶于100毫升二甲基亚砜,置于三颈瓶中搅拌溶解。11.44毫升乙酐溶于100毫升二甲基亚砜形成的溶液逐滴加入三颈瓶中。反应过程中产生红棕色烟雾。滴加完毕后室温下继续反应40分钟。反应混合物中倒入100毫升水和100毫升二氯甲烷,分出有机层。水层分别用75毫升二氯甲烷萃取两次,合并有机层,蒸干二氯甲烷,减压蒸馏除掉二甲基亚砜,所得固体混合物在正己烷中重结晶得1-硝基异喹啉2.5克,产率72%,熔点65~66℃。实施例2 1-氨基异喹啉的合成1-硝基异喹啉8.7克(0.05mol)溶于100毫升甲醇中,置于高压釜内,加入新制的雷内镍1克,釜温55℃,氢压2MPa,恒温反应至不吸氢后过滤,蒸干溶剂,固体在苯中重结晶得1-氨基异喹啉6.0克,产率85%,熔点121~122℃。
权利要求
1. 1-氨基异喹啉的合成方法,包括以下步骤1)将亚硝酸钾和异喹啉溶于适量二甲基亚砜中,置于三颈瓶内,亚硝酸钾∶异喹啉=6~8∶1(摩尔比),另将乙酐溶于与上述等量的二甲基亚砜中,乙酐∶亚硝酸钾=1∶1(摩尔比),形成的溶液逐滴加入上述三颈瓶,滴加完毕后在室温下继续反应0.5~3小时,反应混合物用水和二氯甲烷洗涤,萃取,合并有机层,蒸干二氯甲烷,减压蒸馏除掉二甲基亚砜,所得固体混合物在正己烷中重结晶得1-硝基异喹啉;2)1-硝基异喹啉再经过催化氢化还原成1-氨基异喹啉,催化氢化的温度是室温至100℃,催化氢化的氢气压力是常压至10MPa。
2.根据权利要求1所说的合成1-氨基异喹啉的方法,其特征是催化氢化的催化剂是Ni,Pt,Rh,Ru等贵金属制备的催化剂。
3.根据权利要求1所说的合成1-氨基异喹啉的方法,其特征是催化氢化的溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、水等溶剂及由它们组成的混合溶剂。
4.根据权利要求1所说的合成1-氨基异喹啉的方法,其特征是催化氢化的温度是30℃~60℃。
5.根据权利要求1所说的合成1-氨基异喹啉的方法,其特征是催化氢化的氢气压力是1~5MPa。
全文摘要
本发明公开的1-氨基异喹啉的合成方法是以异喹啉为原料,经亚硝基负离子在C-1原子位置发生亲核取代形成1-硝基异喹啉,然后经过催化氢化将1-硝基异喹啉还原成1-氨基异喹啉的两步反应法。该方法具有操作简便,处理简单,产率高,可达到56%~72%的特点。
文档编号C07D217/00GK1431199SQ03115178
公开日2003年7月23日 申请日期2003年1月22日 优先权日2003年1月22日
发明者商志才, 骆成才, 杨郭明, 俞庆森 申请人:浙江大学